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史上銷售額超500億美元的20個藥，每一個都能讓你富可敵國
來源:藥事縱橫
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作者:派金生物
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發布時間: 2018-04-14
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序言
20世紀90年代，是創新藥飛速發展的黃金時代，很多重磅產品在那個年代誕生，很多制藥巨頭也在那個年代形成。筆者基于興趣愛好統計了全球藥品銷售額，并建立了藥事縱橫數據庫。通過數據對比和篩選，得出20個累積銷售額超過500億美元的超級重磅炸彈。然而本文并非是要盤點這些超級重磅炸彈，筆者的目的是要通過這些重磅炸彈反向研究各大制藥巨頭的發家歷程和運作模式，本文為觀點性文章，僅供參考。
1.立普妥（阿托伐他?。?，累積銷售額1523億美元
上世紀70年代日本學者培養紅曲霉獲得洛伐他汀從而開啟了HMG-CoA還原酶抑制劑的篇章，因為降脂效果優越，不良反應小，他汀類迅速成為研究的熱門。FDA自1987年批準洛伐他汀之后，相繼又批準了辛伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀，而阿托伐他汀已經是FDA批準的第五個HMG-CoA還原酶抑制劑。立普妥于1996年12月獲批，1997年初上市，2006年達銷售峰值，為138.3億美元。截止目前，立普妥已經為輝瑞累積創下1523億美元的營收。
1.立普妥（阿托伐他?。?，累積銷售額1523億美元
上世紀70年代日本學者培養紅曲霉獲得洛伐他汀從而開啟了HMG-CoA還原酶抑制劑的篇章，因為降脂效果優越，不良反應小，他汀類迅速成為研究的熱門。FDA自1987年批準洛伐他汀之后，相繼又批準了辛伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀，而阿托伐他汀已經是FDA批準的第五個HMG-CoA還原酶抑制劑。立普妥于1996年12月獲批，1997年初上市，2006年達銷售峰值，為138.3億美元。截止目前，立普妥已經為輝瑞累積創下1523億美元的營收。
阿托伐他汀為輝瑞帶來的營收還不止是單方的立普妥，復方的Caduet也為輝瑞帶來40億美元的銷售額。遙想立普妥上市前的輝瑞，盡管有絡活喜和硝苯地平控釋片等重磅品種，但總銷售額也就100億美元左右。直到2000年，輝瑞吃掉華納-蘭伯特后的藥品總銷售額也只有225億美元，沒有立普妥，輝瑞就不一定能吃掉法瑪西亞和惠氏成為當今第一大藥企，因此立普妥的藥王地位當之無愧。
2.修美樂（阿達木單抗），累積銷售額1159億美元
修美樂是一個TNF抑制劑，最早由BASF pharma開發，是一個全人源化的單克隆抗體。阿達木單抗的研發歷程可追溯到1993年，2003年開始在美國上市。在隨后的幾年里，阿達木單抗相繼獲批用于類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、銀屑病等免疫性疾病，因為療效好，不良反應小，阿達木單抗迅速引爆了免疫性疾病的治療需求，并且成為多個治療領域的金標準。阿達木單抗是一個奇葩，也是一個全能型選手，是一個可遇而不可求的藥王。
2.修美樂（阿達木單抗），累積銷售額1159億美元
修美樂是一個TNF抑制劑，最早由BASF pharma開發，是一個全人源化的單克隆抗體。阿達木單抗的研發歷程可追溯到1993年，2003年開始在美國上市。在隨后的幾年里，阿達木單抗相繼獲批用于類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、銀屑病等免疫性疾病，因為療效好，不良反應小，阿達木單抗迅速引爆了免疫性疾病的治療需求，并且成為多個治療領域的金標準。阿達木單抗是一個奇葩，也是一個全能型選手，是一個可遇而不可求的藥王。
盡管立普妥已經創造了神話，但立普妥的神話很快就要被修美樂打破。預計再過2年時間，修美樂將取代立普妥成為新一代的藥王。修美樂從2003年上市至今的累積銷售額已經達到1159億美元，而且很多分析師預測阿達木單抗的銷售額尚未達到峰值，后期還將進一步增加。如果分析師的預測正確，修美樂的累積銷售額可能接近或達到2000億美元。
3.類克（英夫利昔單抗），累積銷售額1051億美元
英夫利昔單抗于1998年獲得FDA批準用于多種免疫性疾病治療，其靶點與阿達木單抗相同，適應癥也幾乎相同，但英夫利昔單抗是一種嵌合型抗體，相對阿達木單抗而言，免疫原性更強，而且需要靜脈注射。英夫利昔單抗最早由Centocor開發，1999年強生收購Centocor將英夫利昔單抗收入囊中。除了強生，其他兩家合作開發公司為先靈葆雅和第一三共，三家公司分別在全球不同地區銷售。
因為免疫性疾病具有非常大的治療需求，因此類克也是最吸金的產品之一。1999年類克在美國開賣，2017年全球總銷售額仍有82億美元，盡管該產品銷售額已經出現了下滑，但累積銷售額仍有望達到1500億美元。強生是類克最大的收益者，15年前強生制藥部門的總銷售額172億美元，而2017年已經達到362億美元，而類克是主要的拉動因素。盡管英夫利昔單抗與阿達木單抗有“既生瑜，何生亮”態勢，但強生還是將類克的市場效應做到最大化，其后的市場推廣策略值得后人學習。
4.舒利迭（氟替卡松/沙美特羅），累積銷售額1002億美元
舒利迭是一種糖皮質激素氟替卡松與長效β受體激動劑沙美特羅的復方制劑，是吸入劑中市場最大的一類治療組合。舒利迭于1999年開始銷售，2013年達峰值，為82.4億美元。全球有3.3億哮喘患者和3.2億COPD患者，因為這兩種疾病都需要長期用藥，而且舒利迭是疾病控制最理想的產品之一。盡管舒利迭的銷售額已過峰值，但從當前的市場表現來看，累積銷售額觸及1200億美元的潛力依然存在。
3.類克（英夫利昔單抗），累積銷售額1051億美元
英夫利昔單抗于1998年獲得FDA批準用于多種免疫性疾病治療，其靶點與阿達木單抗相同，適應癥也幾乎相同，但英夫利昔單抗是一種嵌合型抗體，相對阿達木單抗而言，免疫原性更強，而且需要靜脈注射。英夫利昔單抗最早由Centocor開發，1999年強生收購Centocor將英夫利昔單抗收入囊中。除了強生，其他兩家合作開發公司為先靈葆雅和第一三共，三家公司分別在全球不同地區銷售。
因為免疫性疾病具有非常大的治療需求，因此類克也是最吸金的產品之一。1999年類克在美國開賣，2017年全球總銷售額仍有82億美元，盡管該產品銷售額已經出現了下滑，但累積銷售額仍有望達到1500億美元。強生是類克最大的收益者，15年前強生制藥部門的總銷售額172億美元，而2017年已經達到362億美元，而類克是主要的拉動因素。盡管英夫利昔單抗與阿達木單抗有“既生瑜，何生亮”態勢，但強生還是將類克的市場效應做到最大化，其后的市場推廣策略值得后人學習。
4.舒利迭（氟替卡松/沙美特羅），累積銷售額1002億美元
舒利迭是一種糖皮質激素氟替卡松與長效β受體激動劑沙美特羅的復方制劑，是吸入劑中市場最大的一類治療組合。舒利迭于1999年開始銷售，2013年達峰值，為82.4億美元。全球有3.3億哮喘患者和3.2億COPD患者，因為這兩種疾病都需要長期用藥，而且舒利迭是疾病控制最理想的產品之一。盡管舒利迭的銷售額已過峰值，但從當前的市場表現來看，累積銷售額觸及1200億美元的潛力依然存在。
與輝瑞不同的是，GSK是傳統制藥巨頭，擁有健全的研發團隊，成功上市的新藥數量至今還是世界第一。早在1996年，GSK的銷售額就已經達到150億英鎊，按照當年的平均匯率換算，約合240億美元，實力超過當年的默沙東，但遺憾的是GSK并沒有抓住時代的東風，盡管舒利迭為GSK帶來1000億美元的營收，GSK在制藥的世界里并未掀起更大的波瀾。
GSK90年代銷售額變化（GSK年報，2000年）
5.波立維（氯吡格雷），累積銷售額890億美元
氯吡格雷是一種ADP受體抑制劑，于1999年在美國上市，因具有非常優良的抗血栓作用，而且出血風險較低，上市以來，極受心腦科醫師的歡迎，相繼被寫進多個國家的治療指南。波立維于2008年達到銷售額峰值，為98.4億美元，截止目前，波立維已經為賽諾菲帶來890億美元的銷售收入。其實賽諾菲也是制藥界的暴發戶之一，1998年賽諾菲的銷售額只有40億歐元，2001上漲到65億歐元，其中驅動因素就是波立維，波立維銷售額的高速增長為賽諾菲收購安萬特打下了強有力的基礎。
氯吡格雷是一種ADP受體抑制劑，于1999年在美國上市，因具有非常優良的抗血栓作用，而且出血風險較低，上市以來，極受心腦科醫師的歡迎，相繼被寫進多個國家的治療指南。波立維于2008年達到銷售額峰值，為98.4億美元，截止目前，波立維已經為賽諾菲帶來890億美元的銷售收入。其實賽諾菲也是制藥界的暴發戶之一，1998年賽諾菲的銷售額只有40億歐元，2001上漲到65億歐元，其中驅動因素就是波立維，波立維銷售額的高速增長為賽諾菲收購安萬特打下了強有力的基礎。
波立維是為數不多的在中國也暢銷的超級重磅炸彈之一，盡管專利已經到期，但該產品在中國卻非常受歡迎，銷售額仍高速增長。2017年波立維在中國區的達8.56億美元，同比增長8000萬美元。
賽諾菲90年代的銷售變化（賽諾菲年報，1999年）
6.美羅華（利妥昔單抗），累積銷售額888億美元
美羅華是首個治療癌癥的單克隆抗體，靶點為CD20，是一種嵌合型IgG1抗體，利妥昔單抗最早由Idec pharma開發，1996年該公司與基因泰克簽署合作協議共同開發該產品，1997年FDA批準利妥昔單抗用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、類風濕性關節炎、Wegener氏肉芽腫和顯微鏡多血管炎治療。利妥昔單抗的銷售額約六分之五來自腫瘤，六分之一來自免疫，銷售額峰值發生在2014年，為75.5億美元。截止目前利妥昔單抗的累積銷售額已達888億美元（2002年以后只統計羅氏），盡管核心專利即將在2018年到期，但在未來3年內，利妥昔單抗的總銷售額有望保持在50億美元以上，累積銷售額超過1000億美元只是時間的事。
美羅華是首個治療癌癥的單克隆抗體，靶點為CD20，是一種嵌合型IgG1抗體，利妥昔單抗最早由Idec pharma開發，1996年該公司與基因泰克簽署合作協議共同開發該產品，1997年FDA批準利妥昔單抗用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、類風濕性關節炎、Wegener氏肉芽腫和顯微鏡多血管炎治療。利妥昔單抗的銷售額約六分之五來自腫瘤，六分之一來自免疫，銷售額峰值發生在2014年，為75.5億美元。截止目前利妥昔單抗的累積銷售額已達888億美元（2002年以后只統計羅氏），盡管核心專利即將在2018年到期，但在未來3年內，利妥昔單抗的總銷售額有望保持在50億美元以上，累積銷售額超過1000億美元只是時間的事。
羅氏是最早押注單抗的制藥巨頭之一。在90年代初，第一代單抗因免疫原性太強而被迫退市，給單抗行業造成巨大的打擊，但羅氏毅然選擇支持基因泰克堅持從事單抗藥物的開發。在90年代，羅氏的藥品銷售額不足100億美元，面對燒錢的單抗幾乎就是一種豪賭。但事實證明羅氏的豪賭并沒有賭錯，進入21世紀以后，羅氏旗下的幾個單抗藥物和其他生物制品開始漸漸斬頭露角，2003年羅氏的藥品銷售額達到210億瑞士法郎，約合156億美元。隨著美羅華、赫賽汀和阿瓦斯汀的暢銷，羅氏在制藥巨頭里的地位逐步上升，市值一度超過輝瑞，緊逼強生。而歸根結底，羅氏的成功源于對制藥行業發展方向的清晰認識。
羅氏90年代的銷售額變化（羅氏年報，2003）
7.恩利（依那西普），累積銷售額884億美元
依那西普是一種重組TNFα受體融合蛋白，盡管很多人把它歸為單抗，但筆者認為它與單抗有本質的區別?；蛟S它融合了抗體的Fc片段，但不具備抗體的抗原識別能力。依那西普于1998年獲得FDA批準上市，適應癥為類風濕性關節炎、斑塊銀屑病、銀屑病關節炎、強制性脊柱炎、幼年特發性關節炎。依那西普是2017年最暢銷的藥物之一，安進、輝瑞和武田三家公司的共同銷售達82億美元。截止目前，恩利的累計銷售額已達884億美元，盡管biosimilar已經獲得批準，但累計銷售額超過1000億美元是必然的事，只是時間的問題。
依那西普是一種重組TNFα受體融合蛋白，盡管很多人把它歸為單抗，但筆者認為它與單抗有本質的區別?；蛟S它融合了抗體的Fc片段，但不具備抗體的抗原識別能力。依那西普于1998年獲得FDA批準上市，適應癥為類風濕性關節炎、斑塊銀屑病、銀屑病關節炎、強制性脊柱炎、幼年特發性關節炎。依那西普是2017年最暢銷的藥物之一，安進、輝瑞和武田三家公司的共同銷售達82億美元。截止目前，恩利的累計銷售額已達884億美元，盡管biosimilar已經獲得批準，但累計銷售額超過1000億美元是必然的事，只是時間的問題。
依那西普和非格司亭/PEG-非格司亭的成功讓安進收割了近1500億美元的銷售收入，一度讓安進銷售額排名逼近前十，成為美國四大生物基因公司的領頭羊。經過多年橫向發展，安進已經形成完整的產品線，逐步降低對單個產品的銷售額依賴，抵抗風險的能力逐步增強。相比之下，新基、百健艾迪的這種能力就要差一些，基因泰克盡管很強，但也沒有逃過被收購的命運。
8.赫賽?。ㄇ字閱慰梗?，累積銷售額792億美元
曲妥珠單抗于1998年獲 FDA 批準上市，是一種重組DNA衍生的人源化的IgG1抗體，含人的框架區及能與HER2結合的鼠抗-p185 HER2抗體的互補決定區，可選擇性地作用于人表皮生長因子受體2 ( HER2 ) 的細胞外部位。赫賽汀是FDA批準的首個用于實體瘤治療的單克隆抗體，適用于HER2過度表達的轉移性乳腺癌，與紫杉醇類藥物合用治療未接受化療的轉移性乳腺癌。自上市以來，赫賽汀銷售額一路飆升，2017年銷售額超過70億美元，累積銷售額達792億美元。
8.赫賽?。ㄇ字閱慰梗?，累積銷售額792億美元
曲妥珠單抗于1998年獲 FDA 批準上市，是一種重組DNA衍生的人源化的IgG1抗體，含人的框架區及能與HER2結合的鼠抗-p185 HER2抗體的互補決定區，可選擇性地作用于人表皮生長因子受體2 ( HER2 ) 的細胞外部位。赫賽汀是FDA批準的首個用于實體瘤治療的單克隆抗體，適用于HER2過度表達的轉移性乳腺癌，與紫杉醇類藥物合用治療未接受化療的轉移性乳腺癌。自上市以來，赫賽汀銷售額一路飆升，2017年銷售額超過70億美元，累積銷售額達792億美元。
盡管赫賽汀的biosimilar已經獲得批準，但是2017年FDA批準neratinib用于早期HER2陽性乳腺癌輔助治療，該產品的上市有望增加赫賽汀的臨床應用，因此赫賽汀在3年內銷售額有望維持在50億美元以上，累積銷售額有望達到1000億美元。
9.阿瓦斯?。ㄘ惙ブ閱慰梗?，累積銷售額712億美元
貝伐珠單抗于2004年獲得FDA批準，是一個人源化的IgG1單抗，靶點為VEGF，獲批適應癥包括直腸癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、腎細胞癌和宮頸癌等。因為適應癥廣泛，對多種腫瘤都有很好的療效，阿瓦斯汀迅速成為一個重磅炸彈，上市后的第一個完整銷售年收益就超過10億元，最高年銷售額超過70億美元。
9.阿瓦斯?。ㄘ惙ブ閱慰梗?，累積銷售額712億美元
貝伐珠單抗于2004年獲得FDA批準，是一個人源化的IgG1單抗，靶點為VEGF，獲批適應癥包括直腸癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、腎細胞癌和宮頸癌等。因為適應癥廣泛，對多種腫瘤都有很好的療效，阿瓦斯汀迅速成為一個重磅炸彈，上市后的第一個完整銷售年收益就超過10億元，最高年銷售額超過70億美元。
在羅氏的三大超級重磅炸彈中，阿瓦斯汀是唯一一個最初就由基因泰克研發的品種。雖然阿瓦斯汀比赫賽汀和美羅華獲批時間更晚，但安進的biosimilar已經獲得FDA的批準，盡管如此，三年內很難對阿瓦斯汀造成正面挑戰，阿瓦斯汀的累積銷售額依然有望超過900億美元，甚至達到1000億美元。
10.來得時（甘精胰島素），累積銷售額695億美元
甘精胰島素由安萬特研發，于2000年4月獲FDA批準，甘精胰島素結構為A21-Gly-B31-Arg-B32-Arg-insulin，由于B鏈末端兩個精氨酸的接入，堿性顯著增強，弱酸性的甘精胰島素注射液，注射到弱堿性人體皮下后析出，再緩慢釋放，平穩降糖。甘精胰島素是首個每日一次的長效胰島素，憑借甘精胰島素巨大的臨床優勢，賽諾菲迅速在胰島素市場崛起。
10.來得時（甘精胰島素），累積銷售額695億美元
甘精胰島素由安萬特研發，于2000年4月獲FDA批準，甘精胰島素結構為A21-Gly-B31-Arg-B32-Arg-insulin，由于B鏈末端兩個精氨酸的接入，堿性顯著增強，弱酸性的甘精胰島素注射液，注射到弱堿性人體皮下后析出，再緩慢釋放，平穩降糖。甘精胰島素是首個每日一次的長效胰島素，憑借甘精胰島素巨大的臨床優勢，賽諾菲迅速在胰島素市場崛起。
來得時銷售額峰值出現在2014年，為84.3億美元，賽諾菲憑借一個產品拿到全球40%的胰島素市場。截止目前，甘精胰島素的累積銷售額已經達到675億美元，盡管專利到期，禮來的仿制藥開始初露鋒芒，但賽諾菲自家的甘精胰島素新制劑Toujeo已經開始發力，2017年銷售額達9.22億美元。盡管銷售額下滑，來得時的累積銷售額依然有超過800億美元可能，畢竟全球胰島素市場基本已經被賽諾菲、禮來和諾和諾德霸占，即便獲批3-5家仿制藥，來得時的市場地位也難以撼動。此外Touje有望為甘精胰島素“續命”，有望將甘精胰島素的累積銷售額拉高到1000億美元以上。
11.耐信（埃索美拉唑），累積銷售額653億美元
埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋體，相比消旋體和右旋體，埃索美拉唑代謝變得更慢，個體差異更小，使得療效更有預測性。阿斯利康巧妙的包裝與精心的運作，使得奧美拉唑“枯木逢春”，將這個花20年心血打造的PPI生命周期又延長了15年。除了埃索美拉唑臨床上的優勢，阿斯利康也不忘制劑改良，先后獲批了膠囊、片劑、注射劑和顆粒劑，一方面適應了各個領域的用藥需求，一方面從工藝上將仿制藥拒在門外。
11.耐信（埃索美拉唑），累積銷售額653億美元
埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋體，相比消旋體和右旋體，埃索美拉唑代謝變得更慢，個體差異更小，使得療效更有預測性。阿斯利康巧妙的包裝與精心的運作，使得奧美拉唑“枯木逢春”，將這個花20年心血打造的PPI生命周期又延長了15年。除了埃索美拉唑臨床上的優勢，阿斯利康也不忘制劑改良，先后獲批了膠囊、片劑、注射劑和顆粒劑，一方面適應了各個領域的用藥需求，一方面從工藝上將仿制藥拒在門外。
截止目前埃索美拉唑已經賣出653億美元，而且在未來幾年有望超過700億美元。奧美拉唑和埃索美拉唑的成功為阿斯利康帶來約1200億美元的銷售收入，阿斯特拉20年磨一劍也算值了。
12.安律凡（阿立哌唑），累積銷售額635億美元
阿立哌唑是神經病領域最暢銷的產品，2005年上市，最高年銷售額超過80億美元，截止目前累積銷售額已達635億美元。盡管安律凡專利到期，銷售額出現大幅下滑，但大冢和靈北的改劑型產品AbilifyMaintena于2013年獲得FDA批準，這是一種每月一次的長效注射劑，大幅提高了精神病患者的順應性，巨大的臨床優勢可以有效甩開仿制藥的競爭，此外，因為近年來精神病領域新藥開發受阻的原因，AbilifyMaintena有望在未來的十年里持續暢銷。2017年，AbilifyMaintena的銷售額達到8.5億美元，阿立哌唑生命周期內的銷售額高度有望達到800億美元。
12.安律凡（阿立哌唑），累積銷售額635億美元
阿立哌唑是神經病領域最暢銷的產品，2005年上市，最高年銷售額超過80億美元，截止目前累積銷售額已達635億美元。盡管安律凡專利到期，銷售額出現大幅下滑，但大冢和靈北的改劑型產品AbilifyMaintena于2013年獲得FDA批準，這是一種每月一次的長效注射劑，大幅提高了精神病患者的順應性，巨大的臨床優勢可以有效甩開仿制藥的競爭，此外，因為近年來精神病領域新藥開發受阻的原因，AbilifyMaintena有望在未來的十年里持續暢銷。2017年，AbilifyMaintena的銷售額達到8.5億美元，阿立哌唑生命周期內的銷售額高度有望達到800億美元。
阿立哌唑曾經登頂美國藥品銷售額排行榜，是美國精神病領域最受歡迎的藥品之一，盡管阿立哌唑在美國由BMS銷售，但阿立哌唑的暢銷讓大冢制藥坐穩了日本第二大藥企的位置。不過遺憾的是阿立哌唑在中國的市場并沒有打開，長期名不見經傳。
13.代文（纈沙坦），累積銷售額595億美元
纈沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體抑制劑，是最好的降壓藥之一，尤其是在輕中度高血壓領域。纈沙坦于1996年12月獲得FDA批準，1997年開始上市銷售，2010年達銷售額峰值，為60.5億美元。在纈沙坦上市后的十幾年里，諾華開發了多種復方制劑為纈沙坦“續命”，其包括纈沙坦+氨氯地平，纈沙坦+氫氯噻嗪，纈沙坦+氫氯噻嗪+氨氯地平，纈沙坦+沙庫比曲等，其中2006年上市的纈沙坦+氨氯地平是最成功的一個，其累計銷售額已經超過100億美元。
13.代文（纈沙坦），累積銷售額595億美元
纈沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體抑制劑，是最好的降壓藥之一，尤其是在輕中度高血壓領域。纈沙坦于1996年12月獲得FDA批準，1997年開始上市銷售，2010年達銷售額峰值，為60.5億美元。在纈沙坦上市后的十幾年里，諾華開發了多種復方制劑為纈沙坦“續命”，其包括纈沙坦+氨氯地平，纈沙坦+氫氯噻嗪，纈沙坦+氫氯噻嗪+氨氯地平，纈沙坦+沙庫比曲等，其中2006年上市的纈沙坦+氨氯地平是最成功的一個，其累計銷售額已經超過100億美元。
截止目前，纈沙坦及其復方制劑已經為諾華帶來約700億美元的銷售收入，其中代文595億美元。在未來的幾年里，纈沙坦+沙庫比曲有望成為新一代重磅炸彈，讓20年的纈沙坦再一次煥發青春。
14.絡活喜（氨氯地平），累積銷售額581億美元
氨氯地平是每日一次的新型鈣離子通道阻滯劑，于1992年獲得FDA批準用于高血壓治療。時至今日，氨氯地平仍然是應用最廣泛的降壓藥之一。在氨氯地平成為主力產品之前，輝瑞的產品線非常單薄，主要是產品抗生素和ALZA的改劑型產品，如希舒美、大扶康、優立新、舒普深、Procardia XL（硝苯地平控釋片）、Cardura（多沙唑嗪控釋片）、Glucotrol XL（格列吡嗪控釋片）等，年銷售額不足100億美元。1994年絡活喜大賣，銷售額達到12.65億美元，拉動輝瑞的總銷售超過100億美元，達100.2億美元。
14.絡活喜（氨氯地平），累積銷售額581億美元
氨氯地平是每日一次的新型鈣離子通道阻滯劑，于1992年獲得FDA批準用于高血壓治療。時至今日，氨氯地平仍然是應用最廣泛的降壓藥之一。在氨氯地平成為主力產品之前，輝瑞的產品線非常單薄，主要是產品抗生素和ALZA的改劑型產品，如希舒美、大扶康、優立新、舒普深、Procardia XL（硝苯地平控釋片）、Cardura（多沙唑嗪控釋片）、Glucotrol XL（格列吡嗪控釋片）等，年銷售額不足100億美元。1994年絡活喜大賣，銷售額達到12.65億美元，拉動輝瑞的總銷售超過100億美元，達100.2億美元。
上市后的幾年里，絡活喜銷售額穩健上漲，1998年達25億美元，拉動輝瑞的總銷售額上漲至127億美元。盡管此時輝瑞的銷售額還遠不及同期的阿斯利康，但絡活喜的暢銷為收購華納-蘭伯特奠定了基礎。2000年輝瑞900億美元收購華納-蘭伯特，同年銷售額邁入200億美元俱樂部，達226億美元，并將立普妥的全球銷售權收入囊中，一舉超越了同期的阿斯利康。隨著立普妥的大賣，輝瑞在2002年花600億美元吃掉了法瑪西亞，銷售額邁入300億美元俱樂部，2006年輝瑞又690億美元吞并惠氏，成為全球第一大藥企，在此筆者不得不佩服輝瑞的資本運作能力。
輝瑞90年代的銷售額變化（SEC官網，1998年）
15.舒降之（辛伐他?。?，累積銷售額572億美元
默沙東是最早玩新藥的幾個企業之一，曾是美國的第一大藥企，1993年的銷售額就已達100億美元，遠超同期的輝瑞。90年代是默沙東創新藥豐收期，辛伐他汀是其中一個。默沙東是最早開發HMG-CoA還原酶抑制劑的公司，洛伐他汀和辛伐他汀先后獲得FDA批準并達到重磅炸彈級別。舒降之于1991年獲得FDA批準，上市后銷售額迅速增長，2002年達銷售額峰值，為56億美元。
默沙東是最早玩新藥的幾個企業之一，曾是美國的第一大藥企，1993年的銷售額就已達100億美元，遠超同期的輝瑞。90年代是默沙東創新藥豐收期，辛伐他汀是其中一個。默沙東是最早開發HMG-CoA還原酶抑制劑的公司，洛伐他汀和辛伐他汀先后獲得FDA批準并達到重磅炸彈級別。舒降之于1991年獲得FDA批準，上市后銷售額迅速增長，2002年達銷售額峰值，為56億美元。
辛伐他汀是90年代最暢銷的藥物之一，累積銷售額達572億美元。默沙東的崛起可追溯到上世紀80年代，在羅伊?瓦格洛斯的帶領下豪賭藥物創新。90年代以后，默沙東進入重磅炸彈收割期，先后收獲了洛伐他汀、辛伐他汀、氯沙坦、孟魯斯特等重磅產品，這些產品帶來的巨大銷售額讓默沙東的營收高速上升，成為遙遙領先的第一大藥企。但默沙東成也研發，敗也研發，因為沒有研發，默沙東就不能快速崛起，因為太專注研發，默沙東錯過了很多資本擴張的機遇，時至今日的默沙東集團銷售收入不及2002的水平，是過去10年里股價上漲幅度最小的制藥巨頭之一。
默沙東90年代的銷售額變化（默沙東財報，2002）
16.可定（瑞舒伐他?。?，累積銷售額557億美元
瑞舒伐他汀是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，與阿托伐他汀一樣，瑞舒伐他汀也是一種Me better藥物。在辛伐他汀和阿托伐他汀暢銷的時代，晚來的瑞舒伐他汀能夠脫穎而出足以顯示出它的優勢。臨床試驗證實，瑞舒伐他汀調脂效果優于阿托伐他汀，而且逆轉動脈粥樣硬化斑塊效果也略優于阿托伐他汀，但后來證實其肌肉毒性大于阿托伐他汀?？啥ㄓ?003年獲得FDA批準，2010年銷售額達峰值，為66.2億美元。盡管瑞舒伐他汀的生命周期沒有阿托伐他汀那么長，但該產品也為阿斯利康帶來了557億美元的銷售收入。盡管面臨著仿制藥的挑戰，但瑞舒伐他汀在2017年的銷售額仍有20億美元。
瑞舒伐他汀是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，與阿托伐他汀一樣，瑞舒伐他汀也是一種Me better藥物。在辛伐他汀和阿托伐他汀暢銷的時代，晚來的瑞舒伐他汀能夠脫穎而出足以顯示出它的優勢。臨床試驗證實，瑞舒伐他汀調脂效果優于阿托伐他汀，而且逆轉動脈粥樣硬化斑塊效果也略優于阿托伐他汀，但后來證實其肌肉毒性大于阿托伐他汀?？啥ㄓ?003年獲得FDA批準，2010年銷售額達峰值，為66.2億美元。盡管瑞舒伐他汀的生命周期沒有阿托伐他汀那么長，但該產品也為阿斯利康帶來了557億美元的銷售收入。盡管面臨著仿制藥的挑戰，但瑞舒伐他汀在2017年的銷售額仍有20億美元。
阿斯利康手握3大重磅炸彈，也是跨世紀時期最大的贏家之一。20年前的阿斯利康銷售額遠超輝瑞，是真正的制藥巨頭之一，但阿斯利康狀況與默沙東相似，盡管阿斯利康一直豪賭研發，但在2005-2014年間幾乎沒有大的收獲，研發投入和產出已經不成比例。雖然2015年以后，阿斯利康的研發效率有很大的改觀，但是要實現10年內銷售額翻番幾乎是不可能的事情。
他汀類藥物降脂效果對比
17.再普樂（奧氮平），累積銷售額550億美元
奧氮平是第一個獲準用于治療急性雙相躁狂癥的非典型抗精神病藥物，1996年率先在美國獲批上市，原研廠家為禮來。奧氮平的優點是起效迅速、鎮靜速度快、加量快、可直接用治療量，具有量好的安全性和耐受性。上市以來受到廣大精神病醫師的歡迎，2000年再普樂銷售額超過20億美元。
奧氮平是第一個獲準用于治療急性雙相躁狂癥的非典型抗精神病藥物，1996年率先在美國獲批上市，原研廠家為禮來。奧氮平的優點是起效迅速、鎮靜速度快、加量快、可直接用治療量，具有量好的安全性和耐受性。上市以來受到廣大精神病醫師的歡迎，2000年再普樂銷售額超過20億美元。
在精神病領域，奧氮平是最暢銷的藥物之一，截止目前，奧氮平累積銷售額已達550億美元。隨著專利到期，禮來的搖錢樹開始變得葉老株黃，為此，禮來了先后開發了奧氮平+氟西汀，奧氮平口崩片和奧氮平長效注射劑等產品來延長奧氮平的生命周期，但銷售額數據證明，禮來的這些付出收效甚微。除了奧氮平，禮來的其他看家品種，如度洛西汀、賴脯胰島素同樣面臨著專利懸崖的問題，不過隨著幾個新上市生物制品的暢銷，禮來已經走出銷售額下行區間，2017年的銷售額已經接近2010年時的水平。
18.格列衛（伊馬替尼），累積銷售額526億美元
伊馬替尼是一種Bcr-abl和PDGF抑制劑，2001年獲得FDA批準用于慢性粒細胞白血病治療，為了擴大伊馬替尼的用藥人群，諾華先后開發了多個適應癥。伊馬替尼是最早上市的絡氨酸激酶抑制劑之一，2003年銷售額達到重磅炸彈級別。盡管化合物專利已經到期，但2017年銷售額仍有19.4億美元，這對諾華的年報來說，格列衛依然是撐門面的產品。隨著仿制藥的陸續上市，格列衛的銷售額在未來的幾年里將進一步下滑，累積銷售額超過600億美元的機會不大。
18.格列衛（伊馬替尼），累積銷售額526億美元
伊馬替尼是一種Bcr-abl和PDGF抑制劑，2001年獲得FDA批準用于慢性粒細胞白血病治療，為了擴大伊馬替尼的用藥人群，諾華先后開發了多個適應癥。伊馬替尼是最早上市的絡氨酸激酶抑制劑之一，2003年銷售額達到重磅炸彈級別。盡管化合物專利已經到期，但2017年銷售額仍有19.4億美元，這對諾華的年報來說，格列衛依然是撐門面的產品。隨著仿制藥的陸續上市，格列衛的銷售額在未來的幾年里將進一步下滑，累積銷售額超過600億美元的機會不大。
伊馬替尼使得諾華成為絡氨酸激酶抑制劑領域的最大贏家，截止目前格列衛已經給諾華帶來526億美元的銷售收入。盡管諾華是傳統的制藥巨頭，但1997年的銷售收入也只有318億瑞士法郎，約合230億美元，伊馬替尼和纈沙坦的巨大成功拉動諾華銷售額整體上漲，為諾華收購愛爾康和羅氏的股權奠定了基礎。
諾華90年代的銷售額變化（諾華財報，1998年）
19.Neulasta（PEG-非格司亭），累積銷售額522億美元
PEG-非格司亭是非格司亭的改良型藥物，通過PEG修飾，藥物的半衰期大幅延長。而非格司亭是一種重組人粒細胞集落刺激因子，能刺激粒細胞系造血，促進髓系造血祖細胞的增殖、分化和成熟，調節中性粒細胞的增殖、分化和成熟，并促使中性粒細胞釋放至血流，增加其在外周的數量，并且能提高其功能。1991年獲批的非格司亭在2006年核心專利到期，為了避開生物仿制藥的鋒芒，安進利用PEG修飾的方法升級了非格司亭，注射間隔達到14天以上。升級后的PEG-非格司亭因順應性得到大幅改善，激活了用藥需求，同時延長了產品的生命周期。2015年PEG-非格司亭銷售額達峰值，為47.2億美元。
PEG-非格司亭是非格司亭的改良型藥物，通過PEG修飾，藥物的半衰期大幅延長。而非格司亭是一種重組人粒細胞集落刺激因子，能刺激粒細胞系造血，促進髓系造血祖細胞的增殖、分化和成熟，調節中性粒細胞的增殖、分化和成熟，并促使中性粒細胞釋放至血流，增加其在外周的數量，并且能提高其功能。1991年獲批的非格司亭在2006年核心專利到期，為了避開生物仿制藥的鋒芒，安進利用PEG修飾的方法升級了非格司亭，注射間隔達到14天以上。升級后的PEG-非格司亭因順應性得到大幅改善，激活了用藥需求，同時延長了產品的生命周期。2015年PEG-非格司亭銷售額達峰值，為47.2億美元。
對于安進來說，這個粒細胞集落刺激因子是非常吸金的，非格司亭和PEG-非格司亭兩個產品已經累計收獲了820億美元的銷售額，其中非格司亭300億美元，PEG-非格司亭522億美元。從銷售曲線的軌跡來看，PEG-非格司亭還能賣幾年，累計銷售額有望突破600億美元。憑借非格司亭/PEG-非格司亭和依那西普的暢銷，安進公司一度逼近制藥企業的十強，成為美國四大生物 基因公司的領頭羊。
20.洛賽克（奧美拉唑），累積銷售額超過520億美元
奧美拉唑盡管在top20產品中排在之后一名，但奧美拉唑是一個不折不扣的傳奇藥物。阿斯特拉對質子泵抑制劑的研究可以追溯到上世紀六十年代，因初始合成的奧美拉唑吸濕性太強不適于商用，阿斯特拉通過多年研究優選出吸濕性最差的水合物晶型最終才能讓奧美拉唑推向市場。1989年奧美拉唑獲得FDA批準奧美拉唑上市，但因為研發周期太長，化合物專利幾近到期，但是阿斯利康巧妙地運用美國專利法和藥品管理政策，將洛賽克的獨占期一次次延長，讓奧美拉唑成為一個累積銷售額超過500億美元的超級重磅產品。
20.洛賽克（奧美拉唑），累積銷售額超過520億美元
奧美拉唑盡管在top20產品中排在之后一名，但奧美拉唑是一個不折不扣的傳奇藥物。阿斯特拉對質子泵抑制劑的研究可以追溯到上世紀六十年代，因初始合成的奧美拉唑吸濕性太強不適于商用，阿斯特拉通過多年研究優選出吸濕性最差的水合物晶型最終才能讓奧美拉唑推向市場。1989年奧美拉唑獲得FDA批準奧美拉唑上市，但因為研發周期太長，化合物專利幾近到期，但是阿斯利康巧妙地運用美國專利法和藥品管理政策，將洛賽克的獨占期一次次延長，讓奧美拉唑成為一個累積銷售額超過500億美元的超級重磅產品。
奧美拉唑的上市，極大地滿足了臨床治療需求，1993年，洛賽克銷售額突破10億美元，1996年成為全球最暢銷的藥物，1998年銷售額達到50億美元。那個重磅藥物還沒有斬頭露角的時代，50億美元的年銷售額已經是一個神話，1998年阿斯利康銷售額達170億美元，是當時排名前五的制藥巨頭之一，銷售額規模僅次于默沙東、GSK和諾華。
除了以上20個產品外，在五年內累積銷售額有望達到500億美元的產品包括思力華、樂瑞卡、Revlimid、Copaxone和捷諾維（包含復方）等。
除了以上20個產品外，在五年內累積銷售額有望達到500億美元的產品包括思力華、樂瑞卡、Revlimid、Copaxone和捷諾維（包含復方）等。
小結與啟示
至今為止，人類歷史上產生了20個累積銷售額超過500億美元的超級重磅藥物，其中輝瑞獨自擁有2個，與安進共享1個，收獲了2380億美元的銷售收入，如果算上氨氯地平復方，輝瑞的累積銷售額達到2472億美元，是第一大贏家。羅氏獨自享有三大品種，累積收獲銷售額2389億美元，是第二大贏家。阿斯利康也獨自擁有三大品種，累積收獲銷售額1730億美元，是第三贏家。賽諾菲排名第四，收獲1547億美元，安進排名第五，收獲1170億美元……
從產品看企業，從企業看產品。盡管重磅炸彈藥物已經很多，但累積銷售額超過500億美元的只有20個。相比之下，2017年GDP超過500億美元的國家也就80來個，因此不論任何企業，一旦擁有一個這樣的產品足以富可敵國。但是在巨大的財富面前，不同的企業選擇了不同的處理方式，而不同方式又導致了不同的結局。
二十年并不長，但對制藥巨頭們而言，二十年已經是滄海桑田。在過去的二十年里，輝瑞從一家年銷售額100來億的公司發展到今天的500多億，而二十年前銷售額就有200來億的阿斯利康如今的銷售額仍只有200來億，老巨頭默沙東卻驚心動魄的坐了一次過山車，而豪賭單抗的羅氏卻銷售額穩健上漲……
默沙東是美國最早玩創新藥的公司，也是最早抓住醫藥發展的黃金時代的公司。得益于創新藥物鮮花的絢麗綻放，默沙東銷售額迅速從1993年的100億美元上升到2002年的518億美元。然而默沙東成也研發，“敗”也研發，盡管默沙東搞出多個重量級First in class，但是默沙東并沒有充分利用好重磅產品賺來的錢。這樣的企業還是阿斯利康，手握三大超級重磅，但銷售額的規模沒有質的飛越，一心專注搞研發錯過了很多擴張的機會。相反，當今的第一大藥企就玩得很成功，盡管20年前的輝瑞銷售額只有120億美元，但輝瑞會巧妙地用錢來賺錢，買了華納-蘭伯特、買了法瑪西亞又買了惠氏，通過滾雪球的方式把企業做大。對于羅氏而言，羅氏最大的成功是認清行業未來發展的方向，抓住了單抗藥物發展的黃金日期。
歷史永遠是最好的導師，從輝瑞、默沙東、阿斯利康和羅氏在過去二十年的發展歷程我們不難看出，利用并購手段做企業遠比研發快。道理很簡單，在這個技術、信息和資本共享的時代，如果爐子因火力不足而無法把水燒開，最有效辦法是把水壺挪到其它火力旺盛的爐子上，而不是在原有的地方等待水開。搞藥何嘗不一樣，當產品開發進入困局的時候，用錢來買別人的成果是最快解決問題的方式。
從產品看企業，從企業看產品。盡管重磅炸彈藥物已經很多，但累積銷售額超過500億美元的只有20個。相比之下，2017年GDP超過500億美元的國家也就80來個，因此不論任何企業，一旦擁有一個這樣的產品足以富可敵國。但是在巨大的財富面前，不同的企業選擇了不同的處理方式，而不同方式又導致了不同的結局。
二十年并不長，但對制藥巨頭們而言，二十年已經是滄海桑田。在過去的二十年里，輝瑞從一家年銷售額100來億的公司發展到今天的500多億，而二十年前銷售額就有200來億的阿斯利康如今的銷售額仍只有200來億，老巨頭默沙東卻驚心動魄的坐了一次過山車，而豪賭單抗的羅氏卻銷售額穩健上漲……
默沙東是美國最早玩創新藥的公司，也是最早抓住醫藥發展的黃金時代的公司。得益于創新藥物鮮花的絢麗綻放，默沙東銷售額迅速從1993年的100億美元上升到2002年的518億美元。然而默沙東成也研發，“敗”也研發，盡管默沙東搞出多個重量級First in class，但是默沙東并沒有充分利用好重磅產品賺來的錢。這樣的企業還是阿斯利康，手握三大超級重磅，但銷售額的規模沒有質的飛越，一心專注搞研發錯過了很多擴張的機會。相反，當今的第一大藥企就玩得很成功，盡管20年前的輝瑞銷售額只有120億美元，但輝瑞會巧妙地用錢來賺錢，買了華納-蘭伯特、買了法瑪西亞又買了惠氏，通過滾雪球的方式把企業做大。對于羅氏而言，羅氏最大的成功是認清行業未來發展的方向，抓住了單抗藥物發展的黃金日期。
歷史永遠是最好的導師，從輝瑞、默沙東、阿斯利康和羅氏在過去二十年的發展歷程我們不難看出，利用并購手段做企業遠比研發快。道理很簡單，在這個技術、信息和資本共享的時代，如果爐子因火力不足而無法把水燒開，最有效辦法是把水壺挪到其它火力旺盛的爐子上，而不是在原有的地方等待水開。搞藥何嘗不一樣，當產品開發進入困局的時候，用錢來買別人的成果是最快解決問題的方式。
